Mafia III será ambientado na década de 60 (mais precisamente em 1968) e dará ao jogador o controle de Lincoln Clay, um veterano da Guerra do Vietnã que está em busca de um lugar para morar. Em suas andanças, acaba se encontrando novamente com seu pai e irmão adotivos, mas um evento do destino acaba fazendo com que sua família seja traída e assassinada por um grupo italiano.
Decidido a acabar com a raça de cada italiano que encontrar no caminho, Lincoln acaba se unindo a outros criminosos para cumprir seu objetivo. Tudo isso vai acontecer na cidade de New Orleans, onde o protagonista fará tudo que for possível para construir o seu império criminoso e uma nova família.
Durante a busca por vingança, os jogadores vão poder escolher se querem construir um império à base de astúcia, observação e enganação ou usando força bruta e armas de fogo. Por conta disso, a narrativa será capaz de responder às escolhas feitas pelo jogador, e várias cinemáticas vão ajudar a contar essa história.
